萝莉 崩坏：星穹铁道 SABCS | 与韩兴华老师共同解读DESTINY-Breast03生物符号物分析，或将解锁HER2阳性乳腺癌耐药机制新视角

*仅供医学专科东谈主士阅读参考萝莉 崩坏：星穹铁道

DESTINY-Breast03商议生物符号物分析扫尾的公布，为HER2阳性晚期精确医疗提供了新的循证依据和养息标的。

既往抗HER2靶向养息不断改善HER2阳性晚期乳腺癌患者的预后，ADC药物的出现为这类患者提供了一种翻新的养息标准。基于DESTINY-Breast03商议，新式ADC药物德曲妥珠单抗（T-DXd）开导了HER2阳性晚期乳腺癌二线养息标准，重塑了HER2阳性晚期乳腺癌的养息形式。在2024年12月10日-13日恢弘召开的第47届圣安东尼奥乳腺癌推敲会（SABCS）上公布了DESTINY-Breast03商议生物符号物分析扫尾（概要号：PS8-03），商议扫尾娇傲，T-DXd相较于T-DM1的疗效上风在PI3K通路基因改造、同源重组波折（HRD）气象、BRCA1/2基因改造、TP53基因改造患者中均得到体现，其疗效不受基因组改造气象影响[1]。该扫尾进一步考据了T-DXd的疗效，为HER2阳性晚期乳腺癌精确养息提供了新的循证医学左证。值此之际，医学界频谈特邀中国科学时刻大学附庸第一病院韩兴华老师对该商议扫尾进行详确解读并探讨乳腺癌前沿阐扬，以启迪临床履行。

商议解读

商议配景

根据GLOBOCAN 2022最新数据，乳腺癌是女性东谈主群中发病率最高的恶性肿瘤，2022年人人新增病例大致有230万新发病例[2]。每年新发乳腺癌病例中，约有3%-10%的患者在确诊时已处于晚期阶段。在早期乳腺癌患者中，大致30%的病例最终会发展至晚期[3]。精确的分子分型养息已成为乳腺癌养息的主要计谋，其中HER2阳性乳腺癌约占总体乳腺癌的15%-20%[4]。关于晚期患者而言，抗HER2养息显赫改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后[5]，一线曲帕双靶养息后，部分患者仍不得不面临疾病阐扬问题。

根据《2024版中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南》，关于曲妥珠单抗养息失败的患者，T-DXd算作I级推选有缱绻（1A）[6]。这一推选是基于T-DXd其要道的III期商议DESTINY-Breast03商议，既往公布数据娇傲，在曲妥珠和紫衫烷经治的HER2阳性晚期乳腺癌患者中，T-DXd组经BICR评估的中位PFS为28.8个月，是对照组的4倍多[7]。T-DXd过去所未有的PFS获益，奠定了其在HER2阳性晚期乳腺癌养息边界的二线标准养息地位。

跟着T-DXd在临床上的鄙俚应用，探索其联系的生物符号物关于预测疗效、评估安全性、监测耐药性、雷同集中养息有缱绻、进行患者分层以及预后评估等方面显得尤为要道。在2024年SABCS大会上公布的DESTINY-Breast03商议中[1]，通过生物符号物分析，旨在探究基线时基因组变异对T-DXd与T-DM1在HER2阳性退换性乳腺癌二线养息中疗效的潜在预后和/或预测价值，并进一步检测了养息杀青时（EOT）的基因组变异情况。该商议扫尾有望为优化T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌养息中的计谋提供科学依据。

商议联想

规矩2022年7月25日，在DESTINY-Breast03商议的探索性分析中，阁下GuardantINFINITY panel对基线轮回肿瘤DNA（ctDNA）样本进行了基因组改造气象的检测，诡秘了进步700个基因。 这些样底本源于204例给与T-DXd养息和217例给与T-DM1养息的HER2阳性退换性乳腺癌患者，以及因疾病阐扬而终结T-DXd养息的67例患者和终结T-DM1养息的141例患者。 T-DXd组与T-DM1组的中位随访时辰永诀为28.4个月和26.5个月。

图1. DESTINY-Breast03商议生物符号物分析商议联想

商议扫尾

基线基因组特征

DESTINY-Breast03商议对HER2阳性退换性乳腺癌的基线基因组特征进行了详确分析，其中最常见的基因改造包括单核苷酸变异（SNVs）、拷贝数变异（CNVs）和插入/缺失（indels），其中TP53基因变异率达73%，HER2基因变异率为61%，CDK12基因变异率为52%，PIK3CA基因变异率为48%。

HER2基因组改造气象的疗效分析

岂论基线HER2血浆aCN水平上下，T-DXd的疗效终点。但值得细心的是，在HER2血浆aCN水平较低亚组中，T-DM1组娇傲出较短的中位PFS和较低ORR。此外，ctDNA检测HER2扩增水平不代表肿瘤的HER2卵白抒发水平，而是反应肿瘤MRD（最小残余疾病负荷）的谋略。这一扫尾标明，岂论基线是否具有激活性HER2基因改造，T-DXd均娇傲出优于T-DM1的临床疗效。

图2. 按照基线HER2血浆aCN水瓜分层的PFS扫尾

其他基因组改造气象的疗效分析

T-DXd在PI3K通路基因变异群体中展现了更优的临床疗效，而T-DM1的疗效相对较低。此外，T-DXd组的ORR在BRCA1/2基因变异以及不同HRD气象的患者中一致，而T-DM1养息组中，HRD阳性及BRCA1/2基因变异亚组的ORR相对较低。同期，岂论是给与T-DXd依然T-DM1养息，具有HRD阳性或BRCA1/2基因变异患者中位PFS均较无此类基因组变异患者更短。这一扫尾标明，T-DXd在HER2阳性退换性乳腺癌患者中的疗效上风不受PI3K通路变异气象、TP53基因变异气象、HRD气象、BRCA1/2基因变异的影响，教唆了T-DXd在具有不同基因组特征的HER2阳性退换性乳腺癌患者中具有鄙俚的疗效后劲。

图3. 基线生物符号物气象与PFS风险比（HR）的关联

EOT检测到的突变情况

与基线比拟，T-DM1养息组中，EOT时APC和ATM突变的患者数目有所增多，而T-DXd养息组中CHEK2突变患者数目增多，HER2、GATA3、MED12、PIK3CA和TP53突变患者数目减少。此外，T-DXd养息组中有少数患者出现了TOP1突变，但在T-DM1养息组中未检测到新出现的TOP1突变。

图4. EOT检测到的突变情况

商谈论断

生物符号物分析揭示了T-DXd在HER2阳性退换性乳腺癌患者中的疗效不受基线基因组改造的影响，包括PI3K通路基因改造、HRD气象、BRCA1/2基因改造和TP53基因改造。此外，EOT检测到的突变分析娇傲，在给与T-DXd养息后，部分患者出现TOP1突变，这可能反应了潜在的耐药机制。这些发现为改日个体化养息计谋的制定提供了迫切的生物符号物信息。

人人点评解读

T-DXd抗肿瘤活性不受基因组改造影响，可为迫切信号通路耐药患者提供二线养息优选

HER2阳性晚期乳腺癌一线养息取得了强大的阐扬，但仍然有一部分患者一线养息后头临复发。既往二线养息岂论是采选小分子TKI类药物：吡咯替尼集中卡培他滨有缱绻（PHOEBE商议）中位PFS为12.5个月[8]，依然采选T-DM1养息（EMILIA商议）中位PFS为9.6个月[9]，所得回的中位PFS都不睬念念。而HER2阳性晚期乳腺癌患者二线疗效欠安的原因可能与HER2通路下流信号的激活推敲，尤其是PI3K/AKT信号通路的激活[10]。PIK3CA算作该通路中的要道原癌基因，在乳腺癌中突变频率较高，我国HER2阳性乳腺癌中PIK3CA突变的发生率高于泰西白东谈主群体，高达50%[11]。

既往商议娇傲，PIK3CA突变的肿瘤细胞对TKI的明锐性缩小。I期临床教练汇总分析中[12]，佩戴PIK3CA突变的患者使用TKI养息的PFS短于野生型患者。而关于ADC药物T-DM1关于佩戴PIK3CA突变东谈主群的疗效扫尾似乎并不一致。EMILIA商议的生物符号物分析标明[13]，PIK3CA突变患者从拉帕替尼集中卡培他滨养息中的获益减少，而T-DM1的疗效似乎不受PIK3CA突变气象的影响。但是，后续的总结性商议和DESTINY-Breast03商议的生物符号物分析娇傲[1，14]，T-DM1在PI3K通路基因改造的患者中的疗效较差。

与此相对，T-DXd在HER2阳性退换性乳腺癌患者的养息中娇傲出优异疗效，且这种疗效不受PIK3CA突变气象的影响。DESTINY-Breast01商议的探索性分析标明[15]，T-DXd在PIK3CA突变患者中的中位PFS与未佩戴PIK3CA突变的患者相似，而DESTINY-Breast03商议也证明了T-DXd在PI3K通路基因改造的患者中保合手了较高的疗效[1]。这些扫尾标明，T-DXd的抗肿瘤活性可能不依赖于HER2下流信号通路的气象。

T-DXd取得如斯优异的抗肿瘤活性萝莉 崩坏：星穹铁道，可能取决于其私有的作用机制。算作HER2靶向的ADC药物，T-DXd通过其高活性载荷、优化的药物抗体比（DAR）和可裂解的畅通子，以及旁不雅者效应，粗略灵验杀伤肿瘤细胞，包括那些HER2下流信号通路改造的细胞[16-18]。因此，T-DXd对HER2信号通路阻断的依赖性较小，能灵验克服由PIK3CA突变引起的抗HER2养息耐药。要而论之，T-DXd在HER2阳性晚期乳腺癌的二线养息中占据了迫切地位，为患者提供了一个灵验的养息采选，卓绝是关于那些可能对传统HER2靶向养息产生耐药的患者。

预测改日，DESTINY-Breast03生物符号物分析可为乳腺癌精确养息提供新标的

DESTINY-Breast03商议生物符号物分析揭示了岂论患者是否佩戴HRD或BRCA1/2基因突变，T-DXd相较于T-DM1均展现出更优的疗效 [1] 。这一发现再次证明了T-DXd算作二线养息有缱绻在养息难治性HER2阳性晚期乳腺癌方面的上风。此外，商议还指出，HRD阳性以及BRCA1/2基因突变与两养息组中PFS获益欠安联系。基于此，探讨将抗HER2疗法与PARP扼制剂集中使用的可能性已成为临床商议的新焦点，以期进一步擢升患者的养息着力。有临床前商议 [19] ，T-DXd集中下一代PARP扼制剂AZD5305在HRD阳性、HER2阳性乳腺癌细胞系中，娇傲出协同抗肿瘤活性。这一商议为T-DXd与PARP扼制剂在HRD阳性或BRCA1/2突变HER2阳性晚期乳腺癌中的进一步探索奠定了循证基础。期待改日更多临床商议娇傲，为这类患者带来新的养息但愿。

此外，DESTINY-Breast03生物符号物分析揭示TOP1突变与T-DXd耐药性之间存在可能。改日商议可在此基础上进一步深化，通过对TOP1突变进行功能考据和临床联系性评估，来详情其在耐药性中的具体作用。同期，可利用生物信息学分析和先进的分子生物学标准，探索其他潜在的耐药性联系基因和信号通路，以全面相识耐药性的分子机制。改日通过整合这些生物符号物数据与临床疗效数据，将为HER2阳性乳腺癌患者提供愈加个性化的养息有缱绻，以提高养息着力和患者的生涯质地。不断潜入探索乳腺癌中的耐药机制，有望在改日提高HER2阳性乳腺癌患者对新式养息药物疗效，并最终改善患者的临床预后。

人人简介

韩兴华 老师

中国科学时刻大学附庸第一病院

医学博士，主任大夫，老师，硕士生导师

化疗科行政主任

安徽省立病院肿瘤化疗科主任

安徽省立病院乳腺癌MDT组长

安徽省卫健委特出东谈主才

国度抗肿瘤药物临床应用监测人人委员会乳腺癌组人人

中国老年保健协会乳腺癌专科委员会委员

中国医疗保健国酬酢流促进会肿瘤舒徐养息学分会委员

长江学术带乳腺定约副主任委员

安徽省医学会肿瘤学分会副主任委员

安徽省医学会乳腺病学常委

安徽省临床肿瘤学会后生委员会主任委员

安徽省临床肿瘤学会常务理事等

参考文件：

[1]Jacot W， Im SA， Loi S， et al. Exploratory biomarker analysis of Trastuzumab deruxtecan (TDXd) vs Trastuzumab emtansine (T-DM1) efficacy in human epidermal growth factor receptor 2–positive (HER2+) metastatic breast cancer (mBC) in DESTINY-Breast03 (DB-03). 2024 SABCS. PS8-03.

[2]Bray F， Laversanne M， Sung H， et al. Global cancer statistics 2022: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2024 Apr 4.

[3]Chang J， Clark GM， Allred DC， et al. Survival of patients with metastatic breast carcinoma: importance of prognostic markers of the primary tumor. Cancer. 2003 Feb 1;97(3):545-53.

[4]Kreutzfeldt J， Rozeboom B， Dey N， et al. The trastuzumab era: current and upcoming targeted HER2+ breast cancer therapies. Am J Cancer Res. 2020 Apr 1;10(4):1045-1067.

[5]Vernieri C， Milano M， Brambilla M， et al. Resistance mechanisms to anti-HER2 therapies in HER2-positive breast cancer: Current knowledge， new research directions and therapeutic perspectives. Crit Rev Oncol Hematol. 2019 Jul;139:53-66.

[6]中国临床肿瘤协会（CSCO）乳腺癌诊疗指南2024.

[7]Hurvitz SA， Hegg R， Chung WP， et al. Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer: updated results from DESTINY-Breast03， a randomised， open-label， phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10371):105-117.

[8]Xu B， Yan M， Ma F， et al. Pyrotinib plus capecitabine versus lapatinib plus capecitabine for the treatment of HER2-positive metastatic breast cancer (PHOEBE): a multicentre， open-label， randomised， controlled， phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Mar;22(3):351-360.

[9]Verma S， Miles D， Gianni L， et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med. 2012 Nov 8;367(19):1783-91.

[10]《PI3K／AKT／mTOR信号通路扼制剂养息乳腺癌临床应用人人共鸣》

[11]Chen B， Zhang G， Wei G， et al. Heterogeneity of genomic profile in patients with HER2-positive breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2020 Mar;27(3):153-162.

[12]Guan X， Ma F， Li Q， et al. Survival benefit and biomarker analysis of pyrotinib or pyrotinib plus capecitabine for patients with HER2-positive metastatic breast cancer: a pooled analysis of two phase I studies. Biomark Res. 2023 Feb 20;11(1):21.

[13]Baselga J， Lewis Phillips GD， Verma S， et al. Relationship between Tumor Biomarkers and Efficacy in EMILIA， a Phase III Study of Trastuzumab Emtansine in HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2016 Aug 1;22(15):3755-63.

[14]Kim JW， Lim AR， You JY， et al. PIK3CA Mutation is Associated with Poor Response to HER2-Targeted Therapy in Breast Cancer Patients. Cancer Res Treat. 2023 Apr;55(2):531-541.

[15]Modi S， Andre F， Kroo I， et al. Trastuzumab deruxtecan for HER2-positive metastatic breast cancer: DESTINY-Breast01 subgroup analysis. 2020 ASCO.1036.

[16]Ogitani Y， Aida T， Hagihara K， et al. DS-8201a， a novel HER2-targeting ADC with a novel DNA topoisomerase I inhibitor， demonstrates a promising antitumor efficacy with differentiation from T-DM1. Clin Cancer Res. 2016;22(20):5097–5108.

[17]Ogitani Y， Hagihara K， Oitate M， et al. Bystander killing effect of DS-8201a， a novel anti-human epidermal growth factor receptor 2 antibody-drug conjugate， in tumors with human epidermal growth factor receptor 2 heterogeneity. Cancer Sci. 2016 Jul;107(7):1039-46.

[18]Nakada T， Sugihara K， Jikoh T， et al. The latest research and development into the antibody-drug conjugate， [fam-] trastuzumab deruxtecan (DS-8201a)， for HER2 cancer therapy. Chem Pharm Bull. 2019;67 (3):173–185.

[19]Wallez Y， Proia TA， Leo E， et al. Activity and tolerability of combination of trastuzumab deruxtecan with the next generation PARP1-selective inhibitor AZD5305 in preclinical models. 2022 AACR. 1142.

会议预报

2024年，T-DXd领衔的ADC药物边界迎来了沸腾东谈主心的飞跃。“但凡过往，齐为序章”，ADC边界会翻新不啻，逐光勇进，成为历史上最注目的明珠。

2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种边界吐花扫尾。

本条媒体报谈为中国医药汲引协会垄断，由第一三共(中国)投资有限公司提供赈济。

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