俺去也 2024 ASCO丨聚焦HER2低抒发回荡性乳腺癌，久了解答ADC序贯给药策略疗效
大型归来商讨揭示SG和T-DXd序贯诊疗的疗效及挑战俺去也。
回荡性（MBC）是一组异质性恶性肿瘤，抗体药物偶联物（ADC）的问世，使得东谈主们运行调养新的分子亚型——HER2低抒发乳腺癌。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）大会上，对于ADC诊疗HER2低抒发乳腺癌的多项商讨斥逐接踵公布，展示了ADC在这一新亚型中的潜在疗效。然则，尽管ADC为HER2低抒发MBC患者带来了新的但愿，但耐药性仍然是一大挑战，这促使商讨者们无间竭力于探索克服耐药机制的不竭决策和新策略。
欧洲内科学会（ESMO）最新指南提出，HR+/HR−且HER2低抒发MBC患者可取舍序贯使用戈沙妥珠单抗（SG）和德曲妥珠单抗（T-DXd）[2]。然则，对于这些具有一样类型载荷的两种ADC序贯使用的委果天下数据仅在2023年圣安东尼奥乳腺癌辩论会（SABCS）上的微型归来性队伍商讨中叙述[3-5]。近期，British Journal of Cancer杂志上发表了一项大型法国多中心归来性商讨斥逐，旨在评估对于在HER2低抒发MBC患者中序贯使用这两种ADC的委果天下数据[6]。
图1商讨标题
商讨揣度打算及关节绝顶
ADC-LOW是一项法国多中心归来性商讨，旨在评估HR+/HR-且HER2低抒发MBC患者中序贯使用SG和T-DXd的疗效[6]。纳入患者既往必须接收过SG和T-DXd诊疗，不管诊疗规则怎么，且允许在两种ADC诊疗之障碍受过中间线诊疗。在商讨工夫的任何疾病评估中测量最好诊疗反馈。由于关系毒性罢手ADC给药被界说为停药。商讨者离别评估了第一种ADC（ADC1）和第二种ADC（ADC2）用药后的最好总体缓解（OR）。最好OR为疾病进展（PD）的患者被合计对特定ADC原发性耐药，而最好OR为疾病安定（SD）或客不雅缓解（OR）的患者被合计对特定ADC继发性耐药。淌若患者在对ADC1继发性耐药后对ADC2原发性耐药，则被合计具有临床交叉耐药性。
商讨主要绝顶是ADC2的无进展生涯期（PFS2），界说为从运行ADC2到纪录的PD或耗损的时辰。数据截止时仍存活且无PD的患者被抹杀在外。次要绝顶包括：ADC1后的无进展阻隔（PFI1），界说为从运行ADC1到纪录的PD的时辰；总生涯时辰（OS），界说为从运行ADC2到任何原因导致的耗损的时辰。OR包括饱和缓解（CR）或部分缓解（PR）。
商讨主要斥逐
自慰偷拍商讨东谈主群特征
数据会聚截止日历为2023年10月16日，25个法国癌症中心共纳入了179名患者，中位年事为54岁，范围30至80岁。81.6%的患者接收了BRCA/PALB2基因景况评估，其中146例（86.3%）为野生型，20例（13.7%）存在致病变异。在HR景况方面，71例（39.7%）为HR+患者，108例（60.3%）为HR-患者。HER2抒发方面，84例（48.3%）患者为HER2-1+，48.9%为HER2-2+，2.9%为HER2-0。39例（21.8%）患者初诊即回荡，140例（78.2%）为局部晚期，发生回荡的中位时辰为43.3个月。在HR+患者亚组中，中位内分泌诊疗线数为2，65例（91.5%）患者曾接收过CDK4/6阻难剂诊疗。在运行ADC1诊疗时，有120例（67%）患者存在非内脏回荡，111例（62%）患者存在内脏回荡，25例（14.1%）患者存在核心神经系统回荡。患者主要临床病理特征见表1。
表1患者基线病理特征
ADC诊疗规则
患者诊疗序列总结如表2所示。患者接收ADC1诊疗前的中位化疗次数为2次（范围0-9次），接收ADC2诊疗前的中位化疗次数为4次（范围1-11次）。或者1/2的侵袭性小叶癌患者（12/23）接收了T-DXd行动ADC1诊疗，而约2/3的侵袭性导管癌（IDC）患者接收了SG行动ADC1诊疗（100/152）。
表2 ADC序贯诊疗情况俺去也
在TNBC患者中，92.6%（n=100/108）接收SG行动ADC1诊疗，仅8例（8/108，占7.4%）接收了T-DXd行动ADC1诊疗。HR+肿瘤患者中，15例（21.2%）接收了SG行动ADC1诊疗，56例（78.9%）患者接收了T-DXd行动ADC1诊疗。
不管使用何种ADC，43例患者（24.3%）在第一个周期后需要减量。PD是ADC1诊疗中断的主要原因（n=175，占97.8%），其次是毒性（n=3，占1.7%）和其他原因（n=1）。104例患者（58.1%）在ADC1诊疗后立即接收了ADC2诊疗。接收SG或T-DXd行动ADC1诊疗的患者均离别有57例（31.8%）和18例（10.1%）在ADC1和ADC2之间至少接收了一次化疗。PD同样是ADC2诊疗中断的主要原因（n=103，占85.8%），其次是毒性（n=5，占4.2%），包括1例间质性肺病（ILD）和1例原因不解。在分析时，57例患者（31.8%）仍在接收ADC2诊疗，其中31例患者尚未评估ADC2的疗效。
PFS2结局
在总共患者群体中，中位PFS2（mPFS2）为2.7个月（95%CI，2.4个月-3.3个月），T-DXd行动ADC2的患者亚组为3.1个月（95%CI，2.6个月-3.6个月），SG行动ADC2的亚组为2.2个月（95%CI，1.9个月-2.7个月）（n=64，图2a）。对于接收SG行动ADC1的TNBC患者和接收T-DXd行动ADC1的HR+患者，mPFS2离别为3.2个月（95%CI，2.6个月-3.8个月）和2.3个月（95%CI，1.8个月-2.8个月）（图2b）。对于ADC1后立即接收ADC2和接收中间化疗线的患者，mPFS2离别为3.1个月（95%CI，2.4个月-3.6个月）和2.6个月（95%CI，2.0个月-3.1个月）（图2c）。在单变量（HR=0.81，0.56-1.16，p=0.239）或多变量分析（HR=0.77，0.5-1.2，p=0.249）中，组间均无显耀相反。
图2 PFS2、PFI1及亚组分析斥逐
在调整HR景况、ECOG、BC组织学亚型、ADC2给药线数以及ADC1和ADC2之间化疗线使用等PFS2关系羼杂成分后，多变量分析高慢，T-DXd行动ADC2时的PFS2高慢出较长的获益趋势（HR=0.59，0.33-1.05，p=0.074）。对于尚未进展且仍在接收ADC2诊疗的患者（n=56），诊疗中位合手续时辰为2.53个月（95%Cl，0.03个月-11.17个月），13名患者受益于ADC2逾越6个月。PFS2数据总结见表3。
表3中位PFS2数据总结
商讨次要斥逐分析
在总共商讨群体中，中位PFI1（mPFI1）为4.3个月（95%CI，3.5个月-5.1个月）。对于接收SG行动ADC1的TNBC患者（n=100），mPFI1为4.9个月（95%CI，3.9个月-5.5个月）；对于接收T-DXd行动ADC1的HR+患者（n=56），mPFI1为2.7个月（95%CI，2.3个月-3.5个月）（图2d）。
最终分析时，107名患者仍然存活，72东谈主因癌症关系原因耗损。中位随访5.3个月后，总共群体中位OS为6.7个月（95%Cl，6.1个月-8.9个月），TNBC患者为6.7个月（95%Cl，5.3个月-8.9个月），HR+患者为8.0个月（95%Cl，4.8个月-NR）。患者OS与HR景况无显耀关系性（p=0.616）。
ADC1和ADC2之间的临床交叉耐药
ADC1诊疗的客不雅缓解率（ORR）为35.4%（9例CR和54例PR），ADC2的ORR降至19%（1例CR和27例PR）。对于ADC1，72/178例患者（40.4%）被合计是原发性耐药（PR1），106名（59.6%）继发性耐药（SR1）。对于ADC2，80/147名患者（54.4%）原发性耐药（PR2），67名（45.6%）继发性耐药（SR2）。40名患者（40/147，27%）对两种ADC均为原发性耐药，41/147（27.9%）对两种ADC均为继发性耐药。
商磋商断与瞻望
在HER2低抒发MBC患者中，SG和T-DXd是两种可选的ADC，但两者序贯使用的疗效和最好诊疗规则尚不解确。本商讨是初次且界限最大的评估在这一东谈主群中序贯使用SG和T-DXd的临床疗效的队伍商讨。
TNBC患者中，率先接收SG诊疗患者（n=100）的mPFS2为3.2个月，而HR+乳腺癌患者（n=56）率先接收T-DXd诊疗后的mPFS2为2.3个月。这一斥逐标明，尽管靶向不同抗原，但ADC1与ADC2具有一样类型的药物载荷（拓扑异构酶-1阻难剂），序贯诊疗效果并不相配理念念。多变量分析也标明，SG行动ADC1使用时PFS2并未显耀更长（HR=0.59，p=0.074），且即时或蔓延的序贯诊疗对PFS2莫得显耀影响。
此外，商讨发现ADC1和ADC2之间存在交叉耐药神色，50%的患者在显现于ADC2时发扬为原发性耐药。然则，近40%的对ADC1原发性耐药的患者在使用ADC2时收尾了初步疾病截止，这一斥逐标明部分患者在对ADC1耐药的情况下，对ADC2发扬出更好的反馈。这领导某些患者可能从靶点调度（如从Trop-2到HER2，或反之）中受益。
此外，进一步的商讨也必不成少，以更好地相识耐药机制并优化这些药物的计策性使用规则。为了收尾这一指标，亟需开展大界限的前瞻性临床检会，以考据这些策略的有用性并相通临床践诺。改日的商讨应注释于探索新的生物象征物和耐药机制，以便建筑更精确和个性化的诊疗策略，为个体化诊疗提供热切依据，从而更好改善患者的预后和生活质地。
参考文件：
[1]Tarantino P， Viale G， Press MF， Hu X， et al. ESMO expert consensus statements (ECS) on the definition， diagnosis， and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023;34:645–59.
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[5]Raghavendra AS. Antibody-drug conjugates (ADCs) in breast cancer: real world analysis of outcomes. 2023.
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