大色哥导航 韩国晖解释：2024早期乳腺癌发挥似锦似锦，ADC药物全面着花
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新式ADC药物在早期新援手疗养中展现出宽绰长进。
跟着乳腺癌发病率逐年高涨，早期乳腺癌的药物疗养赋闲成为关怀焦点。围手术期新援手或援手疗养看成乳腺癌疗养的病笃构成部分，为提高患者的疗养效果和生计率提供了契机。频年来，ADC药物和免疫疗养在不同亚型乳腺癌中的欺诈取得显贵发挥，为早期乳腺癌新援手或援手疗养添砖加瓦。医学界频谈特邀山西省肿瘤病院韩国晖解释清点2024年度早期乳腺癌的病笃规划发挥，并瞻望改日探索标的。
ADC药物在早期乳腺癌新援手疗养中全面着花
Dato-DXd汇集免疫新援手疗养在I-SPY2.2平台成功“毕业”
I-SPY2.2规划平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同期把升降道路的理念融入其中。该规鉴识为3个阶段：阶段A剿袭不含化疗的新式药物（降阶疗养），要是达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，够不上preRCB则插足阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新式药物基础上汇集紫杉（第一次升道路疗养），不异达到preRCB则可手术，不然插足阶段C。阶段C则进行第二次升道路疗养，汇集多柔比星和环磷酰胺（AC）进行赈济性化疗。
2024 ASCO大会报谈的I-SPY 2.2规划，把眼神聚焦在Dato-DXd之上。阶段A分别探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新援手疗养的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药队伍的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗队伍的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新援手疗养中，免疫绚丽物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模子pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均跨越阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模子pCR率也分别达到了33%和44%[1]。
图1. I-SPY 2.2规划Dato-DXd＋Durva队伍的pCR闭幕
2024 ESMO大会数据流露，106例患者在2022年9月至2023年8月本事随即剿袭了Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养。在Block A收尾后，42名手术，64名插足Block B。在Block B收尾后，39名手术，25名插足Block C。统统这个词疗养阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后分别收场的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗疗养计策在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子预测pCR率为65%，跨越阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。
图2. Dato-DXd汇集度伐利尤单抗组中患者得到pCR的疗养节点
抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新援手疗养
FASCINATE-N规划是由复旦大学附庸肿瘤病院邵志敏解释牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”相易下的精确新援手疗养平台型临床规划，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个队伍，旨在评估基于乳腺癌亚型的疗养疗效，并通过贝叶斯监测要领评估各亚型乳腺癌新援手疗养的疗效。
HER2+队伍265例患者按1:1:1随即分派至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白卵白结合型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），分别剿袭8周期、8周期和6周期的新援手疗养。主要规划尽头是意向疗养（ITT）东谈主群的pCR，次要尽头包括客不雅缓解率（ORR）、侵袭性无病生计期（iDFS）、总生计期（OS）以及安全性。闭幕流露，SHR-A1811组、SHR-A1811汇集吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率莫得显贵各异。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811汇集吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良响应占比分别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。
图3. 主要尽头pCR数据
针对HER2+早期乳腺癌新援手疗养，既往TCbHP四药汇集决议进一步升道路疗养的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效擢升充满不细则性；另一方面患者将难以耐受多药汇集带来的不良事件。在此配景下，ADC是否或者替代或优化现存的化疗汇集靶向疗养决议，新一代ADC药物相较于现存疗法的上风成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11规划被委托厚望。在DESTINY-Breast11规划中，原诡计的T-DXd单药疗养8个周期决议已住手，转而规划4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）疗养对比剂量密集型AC决议（ddAC）后续贯THP疗养的疗效。期待闭幕崇敬公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新援手疗养中的欺诈价值。
图4. DESTINY-Breast11规划瞎想
HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌范畴，开导新援手疗养新蹊径
HER3-DXd是一种草创HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE规划（NCT05569811）是一项平行、随即、非比较、洞开标签规划，规划对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，规划所接收的疗养决议为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该规划旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑汇集使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新援手疗养的疗效和安全性。
从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例随即分为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m 2 共12周（n=24）。主要尽头是手术时的pCR率。
闭幕流露：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR分别为70.0%、81.3%和70.8%。不论是单独使用已经与来曲唑汇集欺诈，HER3-DXd的pCR率均达到了与轨范化疗相似的水平，这一后果无疑为患者提供了疗养选用上的新视角。
图5. 三组pCR率和ORR情况
疗养中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较疏淡（A组和B组分别为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的说合TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲困（50%/68.8%）和泻肚（42%/54.2%） [4] 。
三阴性乳腺癌：新援手免疫疗养在早期TNBC的疗养作用愈加细则，援手免疫疗养仍需探索
TNBC新援手免疫疗养凭据进一步夯实
免疫疗养是频年来TNBC疗养探索的热门。KEYNOTE-522规划前期数据流露，在新援手疗养中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可显贵提高pCR率和3年无事件生计（EFS）率。规划共入组了1174例患者，入组时代为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例随即分派至两组，一组剿袭新援手帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为安危剂对照组，两组均同期剿袭4周期的紫杉醇汇集卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星汇集环磷酰胺化疗。完成手术疗养后，患者不息剿袭9周期的援手帕博利珠单抗或安危剂疗养，直至疾病复发或出现不成耐受的毒性响应。双重主要尽头为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是关键次要评估方针。在早期TNBC的很多临床规划中，固然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面时时组间无显贵各异。但是，KEYNOTE-522规划却冲破了这一老例。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522规划初度公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访时代为75.1个月，帕博利珠单抗组和安危剂组的5年OS率分别为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率闭幕从81.7%提高至86.6%，皆备值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有显贵统计学有趣有趣。这一闭幕意味着，早期TNBC患者剿袭化疗汇集免疫疗养，不仅能显贵提高pCR率和EFS率，还能显贵延伸总生计期[5]。
图6. KEYNOTE-522规划OS数据
2024 SABCS大会陈诉了KEYNOTE-522规划探索性生物绚丽物分析。这项探索性生物绚丽物分析的主要尽头是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因抒发谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共鸣特征，包括：单核性骨髓起首扼制性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系扼制细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质动荡（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共鸣特征。
闭幕流露，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和安危剂+化疗两组中均呈正说合（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有昭彰关联（P≤0.001），但在安危剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共鸣特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新援手/援手免疫疗养中的预后预测有趣有趣，这可能对改日旨在提高免疫疗法效果的规划瞎想具有病笃有趣有趣 [6] 。
此外，2024 SABCS大会上报谈了CamRelief规划，流露卡瑞利珠单抗汇集化疗新援手疗养为TNBC患者带来疗养新但愿。规划共入组441例中国患者，随即分至卡瑞利珠单抗汇集化疗组（n=222）及安危剂汇集化疗组（n=219）。主要尽头为pCR率。在统统患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安危剂组显贵擢升12.2%（单侧P=0.0038）。该规划闭幕同步发表在JAMA期刊上。
图7. 三阴性乳腺癌中新援手免疫疗养数据汇总（一）
图8. 三阴性乳腺癌中新援手免疫疗养数据汇总（二）
免疫疗养欺诈在术后援手疗养阶段是否仍有作用？
2024年ASCO大会陈诉了A-BRAVE规划，该规划在高风险TNBC患者中进行了援手单药免疫疗养的探索，这些患者均剿袭过蒽环类和紫杉烷类化疗。规划将474名患者随即分为两组，一组剿袭一年的Avelumab疗养，另一组为不雅察组。规划的主要尽头为无病生计期（DFS），次要尽头为OS。闭幕流露，在中位随访近五年的ITT东谈主群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组擢升5.1%，HR值为0.81，但并莫得统计学显贵改善。但是，OS得到显贵改善，皆备获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同期，迢遥无病生计期（DDFS）也有所改善，这标明OS的改善有可能由迢遥复发事件入手。尽管援手单药免疫疗养莫得改善DFS，但在ITT东谈主群中，OS流表现积极信号。因此，关于高风险TNBC患者，冷漠术前免疫疗养汇集化疗的新援手疗养，并在术后提供个体化的系统率疗。A-BRAVE规划的数据尚不及以因循在术后环境中单独使用免疫疗养，改日规划需要进一步证据术后单药免疫疗养的潜在作用。
图9. A-BRAVE规划闭幕大色哥导航
TNBC新援手疗养是否可在特定东谈主群中琢磨化疗降道路？
化疗汇集免疫疗养的毒反作用较大，在精确化疗养的配景下，关于特定患者是否不错琢磨化疗降道路？当前尚清贫单独使用免疫药物疗养TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗疗养仍有较好的预后，因此合适进行降阶测验。
II期BELLINI平台测验的既往队伍流露，去化疗的免疫疗养可激活免疫系统。2024 ESMO大会中陈诉了两个新的非随即队伍（队伍C、队伍D），评估了双免汇集决议短程新援手疗养高TILsTNBC患者的疗效。此规划初度对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新援手免疫疗法的探索性临床测验。
I-II期、淋结合阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前剿袭6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）疗养。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新援手化疗，并视为无缓解。主要规划尽头为pCR。次要尽头包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例剿袭了纳武利尤单抗+伊匹木单抗疗养。基于此闭幕有必要进一步探索去化疗免疫疗法疗养免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。
图10. BELLINI规划闭幕
HR+乳腺癌中，援手强化疗养决议或迎来进一步优化
早期乳腺癌的疗养见解是诊治，但仍有很多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便剿袭了传统援手疗养仍会复发改造，发挥为不成诊治的疾病。跟着内分泌疗养理念与援手强化疗养探索的不休长远，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已得到了昭彰改善，但仍未能得志临床需求，疗养计策需要进一步优化。monarchE规划是探索HR+早期乳腺癌在内分泌疗养基础上汇集CDK4/6扼制剂的病笃临床规划之一，其取得了阳性闭幕。
在HR+乳腺癌中，ctDNA看成术后复发风险的生物绚丽物，其预测和疗养的后劲奈何？
2024年ASCO会议，报谈了MonarchE中的ctDNA预后绚丽物的价值。MonarchE规划是一项前瞻性随即测验，针对高风险淋结合阳性乳腺癌患者。患者剿袭为期两年的阿贝西利汇集内分泌疗养或单独内分泌疗养。所有这个词有5637名患者参与，分析队伍包括910名患者，对高风险淋结合阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。闭幕标明，基线ctDNA阳性与复发风险增多说合（红线），提前约12个月可预测复发。撤消ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后方针，而ctDNA的撤消可能预示着疗养的潜在获益。但是，当前尚无凭据标明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善生计率。因此，需要进一步规划以优化疗养计策和细则最好的ctDNA评估时代[9]。
图11. MonarchE规划ctDNA预后闭幕
在更广泛复发风险东谈主群中CDK4/6扼制剂援手强化是否能带来显贵的疗效？
从规划入组东谈主群上看，monarchE规划仅纳入了淋结合阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，摈斥了多半II期患者和III期N0疾病患者。与之比拟，NATALEE规划则纳入了更广泛的II期和III期患者，包括N2+，一皆N1患者和N0伴有高危身分患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化援手疗养带来了新的选用。
2024年ESMO会议公布了NATALEE规划4年的随访数据。该规划入组了中高风险的II期和统统的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，测验组是瑞波西利3年+芳醇化酶扼制剂（AI），对照组则是AI单药，紧要规划尽头是iDFS。4年随访规划闭幕流露，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率皆备获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化援手疗养带来的iDFS皆备获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；何况从复发事件不错看出，瑞波西利强化援手疗养的作用最主要体当今裁减迢遥改造事件。
图12. NATALEE规划ITT东谈主群4年iDFS皆备获益（4.9%）
同期，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS闭幕均不雅察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS皆备获益可提高4.3%，伴有高危身分的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE规划重迭度较高的III期和N1-3亚组东谈主群中，NATALEE规划也分别取得了5.9%和5.0%的iDFS皆备获益擢升 [10] 。
总之，NATALEE规划中统统II-III期的N1患者、N0伴高危身分患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE规划隐蔽东谈主群的局限性。何况4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化援手疗养获益的再次擢升，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了诊治的契机。
回顾
2024年早期乳腺癌新援手及援手疗养范畴取得了病笃发挥。ADC药物在新援手疗养中展现出后劲，为乳腺癌患者带来新但愿。免疫疗养在早期TNBC中取得显贵设立，如KEYNOTE-522规划流露了帕博利珠单抗汇集化疗的积极效果，尤其在总生计期方面取得突破。改日，需要进一步探索免疫疗养在术后援手疗养阶段的作用，以及化疗降道路在特定东谈主群中的欺诈。跟着生物绚丽物的规划不休长远，将有助于优化疗养计策并提高患者的生计率。在改日，不休探索新的疗养计策和个性化疗养决议将是病笃的规划标的，以提供更有用的乳腺癌疗养决议。
民众简介
韩国晖
主任大夫 硕士生导师
山西省肿瘤病院乳腺外科副主任（主抓职责）
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药培育协会乳腺疾病专科委员会常务委员
中国医疗保健外洋交流促进会乳腺疾病分会委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省抗癌协会第六届理事会理事
山西省抗癌协会乳腺癌专科委员会副主任委员
山西省乳腺癌质料适度民众委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省大夫协会乳腺大夫分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科定约副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
参考文件：
[1] Rebecca Arielle Shatsky ， Meghna S. Trivedi ， Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501
[2] Trivedi MS， Shatsky RA， Nanda R， et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.
[3] Jun-Jie Li; Zhong-Hua Wang; Li Chen et al. HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective， Randomized， Open-label， Phase 2 Trial. 2024 SABCS GS1-04.
[4] Tomás Pascual， Kepa Amillano Parraga， Javier Salvador Bofill et al. Primary results of SOLTI VALENTINE: neoadjuvant randomized phase II trial of HER3-DXd alone or in combination with letrozole for high-risk hormone receptor positive (HR+)/HER2-negative (neg) early breast cancer (EBC). 2024 SABCS LB1-06.
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[6] Joyce O’Shaughnessy， Javier Cortes， Rebecca Dent el al. Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS LB1-07.
[7] Pier Franco Conte ， Maria Vittoria Dieci ， Giancarlo Bisagni et al. A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. 2024 ASCO LBA500.
[8] I. Nederlof， A.L. Rolfes， R.C.A.M. Gielen et al. Neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). 2024 ESMO LBA11
[9] Sherene Loi ， Stephen R. D. Johnston ， Carlos L. Arteaga et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+， HER2-， node-positive， high-risk early breast cancer (EBC). 2024 ASCO LBA507.
[10] P.A. Fasching， D. Stroyakovskiy， D. Yardley et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 2024 ESMO LBA13.
会议预报
2024年，T-DXd领衔的ADC药物范畴迎来了厉害东谈主心的飞跃。“但凡过往，皆为序章”，ADC范畴会翻新不啻，逐光勇进，成为历史上最细心的明珠。
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种范畴着花闭幕。
本条媒体报谈为中国医药培育协会旁边，由第一三共(中国)投资有限公司提供因循。
*此文仅用于向医疗卫生专科东谈主士提供科学信息，不代表平台态度。