hongkongdoll video 潘宏铭说明注解：鉴往知来，承前启后，2024胃癌鸿沟ADC药物进展年度清点
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总结2024年度ADC药物在鸿沟的前沿进展。
抗体药物偶联物（ADC）由单克隆抗体、细胞毒性载药以及贯穿子偶联而成，兼具抗体的靶向特异性和载药的高毒性，显耀提高抗颐养的获益风险比，是频年来肿瘤精确颐养的前沿参谋标的之一。靶向HER2的ADC药物的问世领先开启了胃癌ADC药物颐养的新时间。另外，Claudin18.2、TROP2等均在胃癌患者中过抒发，使其成为ADC研发赛说念的热点靶点。2024年，多项聚焦于HER2、Claudin18.2、TROP2等靶点的ADC药物的临床参谋均得回了令东说念主瞩计算后果，不仅为晚期胃癌患者带来了新的但愿，也为改日的参谋指明了新的标的。值此辞旧迎新之际，一元复始之时，医学界肿瘤频说念特邀浙江大学医学院从属邵逸夫病院潘宏铭说明注解总结2024年度ADC药物在胃癌颐养鸿沟的进攻进展，以启迪临床实验。
HER2篇
德曲妥珠单抗成效在中国获批上市，丰富HER2阳性晚期胃癌后线颐养采纳
自曲妥珠单抗在HER2阳性晚期胃癌中得回成效以来，近十余年HER2一直是胃癌临床参谋的经典靶点。然则，胃癌的抗HER2颐养探索历程颇为辗转，在中得回显耀获益的双靶颐养决议、小分子酪氨酸激酶阻止剂、传统ADC药物等在胃癌的参谋均折戟。直到新一代ADC药物（如德曲妥珠单抗、维迪西妥单抗）的出现才为HER2阳性晚期胃癌的后线颐养带来新的突破。如DESTINY-Gastric01参谋中，德曲妥珠单抗后线颐养比较化疗将HER2阳性晚期胃癌患者的中位总生计期（OS）蔓延至1年以上（12.5个月 vs 8.4个月，P=0.01，HR=0.59），碎裂了HER2阳性晚期胃癌后线颐养的生计瓶颈 [1] 。随后开展的DESTINY-Gastric02参谋进一步证实了德曲妥珠单抗在西方东说念主群的显耀疗效和安全性 [2] 。
DESTINY-Gastric06参谋则手脚中国桥接注册熟谙，纳入既往领受过至少两种颐养决议（包括氟尿嘧啶和铂类药物）的HER2阳性晚期胃癌中国患者，进一步评估德曲妥珠单抗的疗效和安全性。令东说念主振奋的是，2024年ESMO ASIA公布的最终分析，DESTINY-Gastric06参谋得回了与DESTINY-Gastric01一致的临床获益，尽管入组患者基线特征比较DESTINY-Gastric01参谋更差，且受到COVID-19影响。
甩手2023年6月16日，95例意向颐养患者入组，其中73例经中心实验室评估为HER2阳性（IHC 3+或IHC 2+/IHC+）纳入全分析集（FAS）。经中心阐明的HER2阳性（IHC 3+和IHC2+/ISH-）晚期胃癌患者中，删除4例因COVID-19归天的病例后，明锐性分析的中位OS达12.4个月；孤苦中心审查（ICR）阐明的中位缓解捏续时候（DoR）为6.7个月，中位无进展生计期（PFS）为5.7个月，客不雅缓解率（ORR）为28.8%，ICR阐明的HER2 IHC 3+患者ORR为32.1%，ICR阐明的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR为20.0%，参谋者（INV）阐明的ORR为37.0% [3] 。
图1. DESTINY-Gastric06参谋的OS遣散
DESTINY-Gastric系列参谋后果共同证实德曲妥珠单抗在不同种族东说念主群HER2阳性晚期胃癌真的切疗效。基于这些出色阐扬，德曲妥珠单抗仍是成效在日本、韩国、泰西、中国等国度和地区成效获批HER2阳性晚期胃癌适应证。现在，德曲妥珠单抗被《CSCO胃癌诊疗指南（2024）》手脚HER2阳性晚期胃癌三线及三线以上颐养的III级推选（2A类笔据），同期亦然好意思国临床肿瘤学会（ASCO）、好意思国国立概括癌症收罗（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）磋商指南中现在惟一推选用于HER2阳性晚期胃癌≥二线颐养的ADC药物。
放眼群众，德曲妥珠单抗通过DAR高达8的优化瞎想，碎裂了最优DAR为2-4的传统不雅念；而拓扑异构酶I阻止剂DXd的使用突破了微管阻止剂抗肿瘤谱忐忑的瓶颈，使得晚期胃癌的颐养插足ADC时间。聚焦国内，维迪西妥单抗的出现重新界说了胃癌HER2阳性，由以往的IHC3+或FISH阳性拓展到IHC 2+/3+，开启了国内ADC药物颐养晚期胃癌的序幕。
最近一年中，多种国产ADC药物，如FS-1502、GQ1005、IBI354等，也在HER2阳性晚期胃癌经治患者中展现了令东说念主期待的抗肿瘤疗效。
一项洞开标签、多中心、两个队伍的II期参谋自大，在既往领受≥1种颐养决议、HER2阳性（IHC 3+或2+/FISH+）晚期胃癌患者中，FS-1502≥3线颐养（队伍1）的ORR为37.5%，中位PFS和OS分离为4.3个月和10.0个月。FS-1502二线颐养的ORR为52.6%，中位PFS和OS分离为4.4个月和14.6个月 [4] 。
GQ1005的初度东说念主体熟谙中纳入了26名HER2抒发（IHC2+/3+）胃癌患者，14例领受过曲妥珠单抗颐养，6例领受了其他HER2 ADC颐养，4例领受了HER2 TKIs颐养，GQ1005后线颐养的ORR、疾病适度率（DCR）和6个月PFS率分离为33.3%、80.0%和70.0% [5] 。
一项多中心、I期参谋中评释了IBI354在HER2抒发晚期胃肠癌（结直肠癌、胆说念癌、胃癌以偏激他胃肠癌）患者的安全性和灵验性。共纳入34例患者，IBI354后线颐养的ORR为55.9%，DCR为91.2% [6] 。
改日，跟着对HER2阳性胃癌生物学特色的长远同一，以及对ADC药物作用机制偏激优化决议的进一步探索，咱们多情理驯服，ADC药物将在胃癌颐养鸿沟阐述愈加进攻的作用，为患者带来更多的生计但愿和生活质地的擢升。
ADC聚积颐养政策为HER2阳性晚期胃癌开拓新的颐养出路
一方面，后线颐养得回的显耀成效进一步激动着ADC药物在更前列、更平庸东说念主群的探索；另一方面，基于KEYNOTE-811参谋（2024 ESMO公布的最终分析自大，跟着中位随访时候蔓延，全东说念主群OS获益保捏，达到了预设的显耀性规模；但在CPS＜1东说念主群中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+化疗仍然无法带来更多获益[7]），免疫颐养聚积靶向及化疗仍是成为HER2阳性晚期胃癌的标准一线颐养决议，为靶免化聚积决议的前列运用带来更多信心。2024年度多项聚焦于ADC药物聚积化疗±免疫决议一线用于HER2阳性晚期胃癌的临床参谋得回了令东说念主期待的参谋后果。
Ib/II期DESTINY-Gastric03参谋则评估了德曲妥珠单抗单药或聚积决议的安全性和初步抗肿瘤活性。参谋中患者入组后分离领受6种颐养决议：德曲妥珠单抗单药（6.4mg）、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨、德曲妥珠单抗（6.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（6.4mg）+帕博利珠单抗、德曲妥珠单抗（5.4mg）+5-FU/卡培他滨+帕博利珠单抗，以及标准颐养（曲妥珠单抗+5-FU/卡培他滨+顺铂/奥沙利铂）[8]。DESTINY-Gastric03参谋的遣散将为为后续III期参谋提供进攻的参考依据。
此外，根据2024 ASCO GI大会公布的最新参谋瞎想，维迪西妥单抗聚积特瑞普利单抗及化疗/曲妥珠单抗一线颐养的II/III期参谋正在开展中；DESTINY-Gastric03参谋决议的第二部分新增一个颐养臂，并增多了第三部分，将评估德曲妥珠单抗聚积氟尿嘧啶类和Volrustomig（MEDI5752，一种PD-1/CTLA-4双特异性抗体）用于HER2阳性和HER2低抒发（IHC 2+/ISH−或IHC 1+）晚期胃癌患者的疗效和安全性。期待更多参谋后果的公布进一步激动ADC聚积决议在更早线胃癌患者的临床运用，为HER2阳性乃至HER2低抒发晚期胃癌患者开拓更为边远的颐养说念路。
CLDN18.2
多种CLDN18.2ADC药物闭塞入局，或将为晚期胃癌患者增多新的颐养采纳
CLDN18.2是胃癌鸿沟继HER2之后的又一“明星”靶点，平素情况下，频繁埋藏在胃黏膜中，抒发水平有限。 但在恶性肿瘤发生后，肿瘤细胞名义的CLDN18.2表位暴表露来，成为特定颐养靶点。 现在，单克隆抗体、CAR-T细胞、双特异性抗体和ADC四大类药物在CLDN18.2研发赛说念热烈角逐。 单抗Zolbetuximab仍是在日本获批HER2阴性、CLDN18.2阳性晚期/复发胃癌适应症，同期多款单抗也插足III期临床阶段； 而CAR-T细胞及双特异性抗体的研发仍处于早期阶段； CLDN18.2 ADC药物的研发也插足了III期临床阶段。
CMG901（AZD0901）是一种潜在同类创始、靶向CLDN18.2的ADC药物，由东说念主源化CLDN18.2抗体通过可裂解贯穿子与单甲基auristatin E（MMAE）偶联而成。此前在2023年ASCO GI大会和11月的整体大会系列会议中仍是公布过I期参谋中晚期胃癌患者的疗效遣散和安全性。2024年ASCO大会的整体大会系列会议进一步更新了该参谋遣散，2.2mg/kg、2.6mg/kg、3.0mg/kg三个剂量组的阐明ORR分离为48%、24%和38%；中位PFS分离为4.8个月、3.3个月和9.9个月；中位OS分离为11.8个月、11.5个月和11.1个月，进一步展现了CMG901（AZD0901）在CLDN18.2高抒发晚期经治胃癌患者的超卓疗效，况且跟着随访时候蔓延，未不雅察到新的安全性信号[9]。
图3. CMG901用于晚期经治胃癌患者的PFS和OS遣散
2024年ASCO大会中还公布了CLDN18.2 ADC药物ATG-022和LM-302的磋商参谋遣散[10，11]。
一项针对晚期实体瘤患者的I期、多中心、洞开标签参谋自大，纳入7例胃癌患者，3例阐明为CLDN18.2阳性。1例患者在ATG-022 0.9mg/kg剂量下保管疾病安靖（SD），肿瘤舒缓超越6个月（仍在领受颐养）；1例患者（CLDN18.2抒发待细目）在1.8mg/kg剂量下不雅察到部分缓解（PR）；在2.4 mg/kg剂量下，CLDN18.2阴性胃癌患者中不雅察到完竣缓解（CR）。
一项包括剂量递加和剂量扩张阶段I/II期参谋自大，甩手2023年11月15日，共纳入36例既往领受过至少两种或以上其他疗法的晚期胃癌患者，LM-302颐养后不雅察到11例PR和16例SD，ORR为30.6%，DCR为75.0%。中位PFS为7.16个月。中位OS未达到，6个月OS率为95.0%。
SHR-A1904由针对CLDN18.2的IgG1单抗、可裂解贯穿子和拓扑异构酶I阻止剂构成。2024年ESMO大会公布的一项I期参谋自大，在CLDN18.2阳性晚期胃癌经治患者中，SHR-A19041 6.0 mg/kg剂量组的ORR和DCR分离为55.6%和88.9%；8.0mg/kg剂量组的ORR和DCR分离为36.7%和86.7%。安全性方面，SHR-A1904自大出精良的耐受性，并未达到最大耐受剂量（MTD）[12]。
图4. SHR-A1904用于晚期经治胃癌患者的肿瘤缓解情况
2024年ESMO GI大会公布了IBI343颐养晚期胃癌的I期参谋遣散。甩手2024年1月15日，共纳入159例患者。甩手2024年3月29日，共有89例CLDN18.2中度至高度抒发（通过IHC检测，≥40%肿瘤细胞膜染色强度≥2+），ORR为32.6%，DCR为80.9%[13]。
在CLDN18.2（2+/3+≥40%）患者中，6mg/kg剂量组的ORR和DCR分离为31.2%和89.6%，中位PFS为5.6个月；8mg/kg剂量组分离为41.4%、82.8%和5.5个月。
在CLDN18.2（2+/3+ ≥75%）的患者中，6 mg/kg剂量组的ORR和DCR分离为36.7%和93.3%，中位PFS为6.8个月；8 mg/kg剂量组分离为47.1%、88.2%和5.5个月。
图5. IBI343颐养晚期胃癌的肿瘤缓解情况
总之，CLDN18.2靶点的成药性仍是进程Zolbetuximab的考证，有望成为胃癌第二个精确颐养靶点。现在，多种CLDN18.2 ADC药物在晚期胃癌中展现了较好的灵验性和安全性，驯服跟着III期临床参谋遣散的公布，将为晚期胃癌患者带来更强效的颐养采纳，进一步改善胃癌患者的生计结局。
TROP2篇
TROP2在多种实体瘤中平庸抒发，与不良预后细巧磋商，频年来已成为ADC药物研发的热点靶点。2024年AACR年会中公布了TROP2 ADC药物芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的II期拓展参谋后果。KL264-01参谋共纳入48例患者入组，中位随访时候为14.2个月。其中，半数患者既往领受过一线颐养，另一半患者既往领受过≥2线颐养；83.3%的患者也曾受过PD-1/PD-L1阻止剂颐养。遣散自大，芦康沙妥珠单抗单药颐养的ORR为22.0%，DCR达80.5%，中位DoR为7.5个月 [14] 。这些参谋后果初步考证了芦康沙妥珠单抗用于晚期经治胃癌患者的显耀疗效。
总结
跟着胃癌颐养鸿沟ADC药物的赓续涌现，不同靶点ADC药物研发赛说念的竞争变得愈发热烈。HER2 ADC药物仍是引颈胃癌鸿沟插足ADC药物颐养的新时间，而对于HER2 ADC药物聚积颐养政策的临床参谋也在赓续长远，预期将进一步更正胃癌的颐养花式。除了HER2、CLDN18.2也成为胃癌颐养中一个充满但愿的靶点，多款针对CLDN18.2的ADC药物在晚期胃癌颐养中展现出积极的探索后果，预期或者为晚期胃癌的临床颐养提供更多采纳。跟着对肿瘤生物学特色的进一步毅力，以及药物瞎想和制造技艺的赓续跳跃，咱们驯服，ADC药物将在胃癌颐养鸿沟上演越来越要道的变装。2024年的年度清点只是早先，只是是一个运转，改日还有更多值得期待的进展和突破。
众人简介
潘宏铭 说明注解
浙江大学医学院从属邵逸夫病院
浙江大学求是特聘大夫、博士生导师，肿瘤内科学科带头东说念主
国度合理用药众人委员会委员
国度卫健委继教中心肿瘤学概括组组长
中国抗癌协会肿瘤靶向颐养专委会候任主任委员
中国临床肿瘤学会常务理事
CSCO肿瘤养分颐养众人委员会主任委员
CSCO接济和康复众人委员会候任主任委员
浙江省肿瘤靶向颐养技艺引导中心主任
浙江省抗癌协会东说念主工智能肿瘤诊疗专委会
发表中英论文120余篇，主捏和参加临床熟谙260多项，主编《肿瘤化疗的毒副响应和防治》、《肿瘤内科诊治政策》和《肿瘤内科合理颐养和用药技能》等，
主捏制订《中国肿瘤患者养分颐养指南》、《消化说念肿瘤合理用药指南》等，
主捏国度紧要新药创制专项、国度当然科学基金和浙江省紧要科技专项等省部级以上课题10多项。
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参考文件：
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